Pränatale Diagnostik beim Fraser Syndrom

Ultraschall — der erste Hinweis

In den meisten Fällen gibt der Ultraschall den ersten Hinweis darauf, dass etwas nicht wie erwartet verläuft. Im Rahmen des regulären Organscreenings — der sogenannten Feindiagnostik zwischen der 18. und 22. Schwangerschaftswoche — untersucht die Ärztin oder der Arzt systematisch die Organe des ungeborenen Kindes. Dabei können Auffälligkeiten sichtbar werden, die auf ein Fraser-Syndrom hindeuten.

Die früheste dokumentierte pränatale Diagnose eines Fraser-Syndroms gelang in der 16. Schwangerschaftswoche — allerdings bei einer Familie, in der bereits ein Kind betroffen war und daher gezielt gesucht wurde (Fraser Syndrome: Prenatal Detection at 16 Weeks, 2016). Ohne eine solche Vorgeschichte wird beim Routine-Ultraschall selten gezielt nach einem Fraser-Syndrom gesucht, weil die Erkrankung so selten ist. Typischerweise wird die Diagnose zwischen der 18. und 24. Schwangerschaftswoche gestellt, wenn das Organscreening Auffälligkeiten zeigt.

Es gibt auch Fälle, in denen die Diagnose erst nach der Geburt gestellt wird — etwa wenn nur milde Fehlbildungen vorliegen oder die Ultraschallbefunde unspezifisch sind. Ein in der Literatur beschriebener Fall wurde sogar erst im Alter von sechs Monaten diagnostiziert (BMC Pediatrics, 2019).

Häufige Ultraschallbefunde beim Fraser-Syndrom

Das Fraser-Syndrom zeigt im Ultraschall keine einzelne, eindeutige Auffälligkeit — es ist vielmehr die Kombination mehrerer Befunde, die den Verdacht lenkt. Die häufigsten Ultraschallbefunde sind:

Nierenagenesie

Der häufigste und oft früheste Befund ist das Fehlen einer oder beider Nieren (Nierenagenesie). Bei einer bilateralen Nierenagenesie — wenn beide Nieren fehlen — produziert das Kind keinen Urin. Da der fetale Urin einen wesentlichen Anteil des Fruchtwassers ausmacht, führt dies zu einem deutlichen Mangel an Fruchtwasser.

Oligohydramnion

Oligohydramnion — zu wenig Fruchtwasser — ist eine häufige Folge der Nierenagenesie. Dieser Befund ist paradoxerweise zugleich Hinweis und Hindernis: Er deutet auf eine schwere Nierenfehlbildung hin, erschwert aber gleichzeitig die weitere Ultraschalldiagnostik erheblich. Ohne ausreichend Fruchtwasser als Kontrastmittel sind viele fetale Strukturen nur schwer darstellbar.

Hyperechogene Lungen

Bei Kindern mit einer Atemwegsobstruktion — etwa einer Larynx- oder Trachealatresie, wie sie beim Fraser-Syndrom vorkommen kann — staut sich Flüssigkeit in den Lungen. Im Ultraschall erscheinen die Lungen dann ungewöhnlich hell (hyperechogen). Dieser Befund ist ein wichtiger Hinweis auf das sogenannte CHAOS (siehe nächster Abschnitt).

Polyhydramnion

Paradoxerweise kann bei einem Fraser-Syndrom mit Atemwegsverschluss auch zu viel Fruchtwasser vorliegen. Wenn die Atemwege verschlossen sind, kann das Kind kein Fruchtwasser schlucken — es sammelt sich an. Dieses Polyhydramnion tritt typischerweise bei CHAOS auf und steht im Gegensatz zum Oligohydramnion bei Nierenagenesie. Welcher Befund vorliegt, hängt davon ab, welche Organsysteme betroffen sind.

CHAOS — wenn die Atemwege verschlossen sind

CHAOS steht für Congenital High Airway Obstruction Syndrome — eine Situation, in der die oberen Atemwege des ungeborenen Kindes teilweise oder vollständig verschlossen sind. Beim Fraser-Syndrom kann eine Larynxatresie (Verschluss des Kehlkopfs) oder Trachealatresie (Verschluss der Luftröhre) dafür verantwortlich sein.

Im Ultraschall zeigt CHAOS ein charakteristisches Bild: Die Lungen sind vergrößert und hyperechogen, weil sich Lungenflüssigkeit staut. Das Zwerchfell wird nach unten gedrückt oder sogar invertiert. Das Herz wird durch die vergrößerten Lungen komprimiert und erscheint klein. In schweren Fällen entwickelt sich ein Hydrops fetalis — eine generalisierte Flüssigkeitsansammlung im kindlichen Gewebe.

Die Erkennung von CHAOS im Ultraschall ist von entscheidender Bedeutung, denn sie beeinflusst die gesamte Geburtsplanung. Ein Kind mit einem vollständigen Atemwegsverschluss kann nach der Geburt nicht selbstständig atmen. Wird CHAOS vor der Geburt erkannt, kann ein sogenanntes EXIT-Verfahren (Ex Utero Intrapartum Treatment) geplant werden — eine spezielle Operationstechnik, bei der die Atemwege des Kindes noch während der Geburt gesichert werden, solange die Nabelschnur die Sauerstoffversorgung aufrechterhält.

Grenzen der Ultraschalldiagnostik

So wichtig der Ultraschall als erste diagnostische Methode ist — er hat beim Fraser-Syndrom deutliche Grenzen. Die namensgebenden Merkmale der Erkrankung sind im Ultraschall besonders schwer zu erkennen:

• Kryptophthalmus (zugewachsene Augenlider) — im zweidimensionalen Ultraschall ist die fehlende Lidspalte nur schwer von einem geschlossenen Auge zu unterscheiden. Selbst erfahrene Untersucher können diesen Befund leicht übersehen.
• Syndaktylie (verwachsene Finger oder Zehen) — bei Oligohydramnion sind die Extremitäten des Kindes oft an den Körper gepresst und die einzelnen Finger oder Zehen kaum darstellbar.
• Genitalfehlbildungen — ein ambigues Genitale kann im Ultraschall auffallen, wird aber nur bei gezielter Suche sicher beurteilt.
• Larynxatresie — der Verschluss des Kehlkopfs ist direkt nicht darstellbar. Er kann nur indirekt über die CHAOS-Zeichen erkannt werden.

Hinzu kommt: Ohne eine Familienanamnese, die auf ein Fraser-Syndrom hindeutet, wird beim Routine-Ultraschall selten gezielt nach diesem Syndrom gesucht. Die Befunde — etwa fehlende Nieren oder zu wenig Fruchtwasser — werden zunächst als isolierte Auffälligkeiten gewertet. Erst wenn mehrere Befunde zusammenkommen, entsteht der Verdacht auf ein übergeordnetes Syndrom (Prenatal diagnosis: a matter of life or death, 2015).

Fetale MRT — ergänzende Bildgebung

Die fetale Magnetresonanztomografie (MRT) ist eine wertvolle Ergänzung zum Ultraschall — sie ersetzt ihn nicht, kann aber in bestimmten Situationen entscheidende zusätzliche Informationen liefern. Die MRT ist ab etwa der 20. Schwangerschaftswoche sinnvoll; vorher ist der Fötus oft zu klein für eine zuverlässige Beurteilung.

Beim Fraser-Syndrom kommt die fetale MRT vor allem in zwei Situationen zum Einsatz:

• Bei CHAOS: Die MRT kann die genaue Lage und Ausdehnung der Atemwegsobstruktion zeigen — also ob der Verschluss im Bereich des Kehlkopfs (Larynx) oder der Luftröhre (Trachea) liegt. Diese Information ist für die Planung eines EXIT-Verfahrens essenziell.
• Bei Oligohydramnion: Während der Ultraschall bei wenig Fruchtwasser an seine Grenzen stößt, ist die MRT davon weniger betroffen. Sie kann Nierengewebe, Lungenvolumen und Hirnentwicklung auch bei schwierigen Schallbedingungen darstellen.

Die fetale MRT ist nicht invasiv und gilt nach heutigem Wissensstand als sicher für Mutter und Kind. Sie wird an spezialisierten Pränataldiagnostik-Zentren durchgeführt und erfordert erfahrene Radiologen, die mit der Beurteilung fetaler Bildgebung vertraut sind.

Genetische Pränataldiagnostik

Wenn der Ultraschall oder die MRT den Verdacht auf ein Fraser-Syndrom nahelegen, kann eine genetische Untersuchung Gewissheit bringen. Dafür muss fetales Gewebe gewonnen werden — entweder durch eine Amniozentese oder eine Chorionzottenbiopsie.

Amniozentese (Fruchtwasseruntersuchung)

Bei der Amniozentese wird ab der 15. Schwangerschaftswoche unter Ultraschallkontrolle eine dünne Nadel durch die Bauchdecke der Mutter in die Fruchtblase eingeführt und eine kleine Menge Fruchtwasser entnommen. In diesem Fruchtwasser schwimmen Zellen des Kindes, deren DNA untersucht werden kann.

Bei Verdacht auf ein Fraser-Syndrom können verschiedene genetische Untersuchungen durchgeführt werden:

• Gezielte Sequenzierung der Gene FRAS1, FREM2 und GRIP1 — wenn eine Familienmutation bekannt ist, kann innerhalb weniger Tage ein Ergebnis vorliegen.
• Panel-Diagnostik — gleichzeitige Untersuchung mehrerer Gene, die mit dem Fraser-Syndrom und verwandten Erkrankungen assoziiert sind.
• Exom-Sequenzierung (WES) — eine breitere genetische Analyse, die auch unbekannte Mutationen erfassen kann. Die Auswertung dauert in der Regel zwei bis vier Wochen.
• Chromosomale Mikroarray-Analyse — zum Ausschluss größerer Deletionen oder Duplikationen.

Das Fehlgeburtsrisiko durch eine Amniozentese liegt nach aktuellen Daten bei etwa 0,1 bis 0,3 Prozent. Dieser Eingriff wird unter Ultraschallkontrolle von erfahrenen Spezialisten durchgeführt.

Chorionzottenbiopsie (CVS)

Die Chorionzottenbiopsie kann bereits ab der 11. Schwangerschaftswoche durchgeführt werden — also deutlich früher als die Amniozentese. Dabei werden unter Ultraschallkontrolle kleine Gewebeproben aus der Plazenta entnommen (sogenannte Chorionzotten), deren DNA mit der des Kindes identisch ist.

Der Vorteil liegt im früheren Zeitpunkt: Familien erhalten das Ergebnis bereits im ersten Trimester, was bei der Entscheidungsfindung mehr Zeit geben kann. Das Fehlgeburtsrisiko ist geringfügig höher als bei der Amniozentese. In seltenen Fällen können Mosaik-bedingte Fehlbefunde auftreten — das bedeutet, dass sich die genetische Ausstattung der Plazentazellen von der des Kindes unterscheidet.

Die Chorionzottenbiopsie wird vor allem dann eingesetzt, wenn eine bekannte Familienmutation vorliegt und die Eltern ein Ergebnis so früh wie möglich wünschen.

Bekannte Familienmutation — gezielte Diagnostik

Wenn bereits ein Kind in der Familie vom Fraser-Syndrom betroffen ist und die ursächlichen Mutationen in den Genen FRAS1, FREM2 oder GRIP1 bekannt sind, verändert sich die Ausgangslage grundlegend. Das Fraser-Syndrom wird autosomal-rezessiv vererbt — das bedeutet, bei jeder weiteren Schwangerschaft besteht ein 25-prozentiges Risiko, dass auch das nächste Kind betroffen ist.

In dieser Situation kann von Beginn an gezielt geprüft werden:

• Ab der 11. Schwangerschaftswoche kann per Chorionzottenbiopsie fetale DNA gewonnen und gezielt auf die bekannten Mutationen untersucht werden.
• Das Ergebnis liegt innerhalb weniger Tage vor, da nicht das gesamte Gen sequenziert werden muss, sondern nur die bekannten Mutationsstellen überprüft werden.
• Die diagnostische Sicherheit ist hoch — vorausgesetzt, beide elterlichen Mutationen sind bekannt.

Für Familien, die diese Situation durchleben, ist die genetische Beratung vor einer erneuten Schwangerschaft besonders wichtig. Humangenetiker können die verfügbaren diagnostischen Optionen erklären, das Wiederholungsrisiko einordnen und gemeinsam mit den Eltern einen Plan für die pränatale Überwachung erarbeiten (Alkindy et al., 2012).

Warum der NIPT nicht ausreicht

Der nicht-invasive Pränataltest (NIPT) ist vielen werdenden Eltern inzwischen bekannt. Er wird aus einer einfachen Blutprobe der Mutter durchgeführt und kann bestimmte chromosomale Abweichungen beim Kind erkennen — insbesondere die Trisomien 13, 18 und 21 sowie Anomalien der Geschlechtschromosomen.

Für die Diagnose des Fraser-Syndroms ist der NIPT jedoch nicht geeignet. Das Fraser-Syndrom wird durch Punktmutationen in den Genen FRAS1, FREM2 oder GRIP1 verursacht — also durch winzige Veränderungen in einzelnen Genen, die der NIPT nicht erfassen kann. Der NIPT kann das Fraser-Syndrom weder bestätigen noch ausschließen.

Wenn bei einer Ultraschalluntersuchung Auffälligkeiten festgestellt werden, die auf ein Fraser-Syndrom hindeuten könnten, ist daher eine invasive Diagnostik (Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie) notwendig, um eine genetische Abklärung durchzuführen.

Der diagnostische Weg — Schritt für Schritt

Der Weg von einem auffälligen Ultraschallbefund bis zur Diagnose Fraser-Syndrom verläuft in der Regel über mehrere Stationen. Jeder Schritt baut auf dem vorherigen auf:

1. Routine-Ultraschall: Bei der regulären Vorsorge fallen Auffälligkeiten auf — etwa fehlende Nieren, zu wenig oder zu viel Fruchtwasser, vergrößerte Lungen oder Zeichen eines Hydrops.
2. Überweisung an ein Pränataldiagnostik-Zentrum: Die Befunde werden von spezialisierten Ärzten mittels Feindiagnostik (hochauflösender Ultraschall) und gegebenenfalls fetaler MRT genauer abgeklärt.
3. Klinischer Verdacht: Wenn die Kombination der Befunde — Nierenfehlbildungen, Atemwegsauffälligkeiten, möglicherweise Syndaktylie oder Kryptophthalmus — an ein Fraser-Syndrom denken lässt.
4. Genetische Beratung: Humangenetiker erklären den Verdacht, die möglichen genetischen Untersuchungen, ihre Aussagekraft und Risiken. Die Entscheidung über invasive Diagnostik liegt bei den Eltern.
5. Invasive Diagnostik: Bei Einwilligung der Eltern wird eine Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie durchgeführt und das genetische Material auf Mutationen in FRAS1, FREM2 und GRIP1 untersucht.
6. Interdisziplinäre Fallkonferenz: Bei bestätigter Diagnose beraten Geburtshelfer, Neonatologen, Genetiker, HNO-Ärzte und Kinderchirurgen gemeinsam über das weitere Vorgehen.
7. Geburtsplanung: Je nach Befundkonstellation wird die Geburt an einem Perinatalzentrum der höchsten Versorgungsstufe (Level I) geplant. Bei CHAOS ist ein EXIT-Verfahren vorzubereiten.

Dieser Prozess kann sich über Wochen erstrecken — eine Zeit, die für die betroffenen Familien emotional extrem belastend ist. Es ist wichtig, dass die Eltern während des gesamten Wegs psychosoziale Unterstützung erhalten.

Differenzialdiagnosen — was es sonst sein könnte

Die Ultraschallbefunde, die bei einem Fraser-Syndrom auftreten, können auch bei anderen Erkrankungen vorkommen. Bevor die Diagnose Fraser-Syndrom gestellt wird, müssen daher andere mögliche Ursachen bedacht und abgegrenzt werden:

Die genetische Untersuchung bringt in der Regel Klarheit: Werden Mutationen in FRAS1, FREM2 oder GRIP1 nachgewiesen, ist die Diagnose Fraser-Syndrom gesichert. Allerdings lassen sich bei etwa 30 bis 40 Prozent der klinisch diagnostizierten Fälle bisher keine Mutationen in den bekannten Genen nachweisen — hier bleibt die Diagnose eine klinische, basierend auf der Kombination der Befunde.

Was die Diagnose verändert

Eine pränatale Diagnose des Fraser-Syndroms verändert vieles — medizinisch und persönlich. Aus medizinischer Sicht ermöglicht sie eine gezielte Vorbereitung:

• Bei CHAOS: Die rechtzeitige Erkennung einer Atemwegsobstruktion kann über Leben und Tod entscheiden. Ein EXIT-Verfahren muss Wochen im Voraus geplant werden und erfordert ein hochspezialisiertes Team. Ohne pränatale Diagnose kommt die Atemwegsobstruktion bei der Geburt als Notfall — mit deutlich schlechterer Prognose.
• Bei bilateraler Nierenagenesie: Wenn beide Nieren fehlen, ist von Geburt an eine Nierenersatztherapie notwendig. Die rechtzeitige Information ermöglicht es dem Behandlungsteam, Dialysezugang und Transplantationsmöglichkeiten vorzubereiten.
• Geburtsort und Versorgungsstufe: Ein Kind mit Fraser-Syndrom sollte in einem Perinatalzentrum der höchsten Versorgungsstufe zur Welt kommen, in dem Neonatologen, Kinderchirurgen, HNO-Ärzte und Augenärzte sofort verfügbar sind.
• Für weitere Schwangerschaften: Die genetische Diagnose macht eine gezielte pränatale Diagnostik in zukünftigen Schwangerschaften möglich (25 % Wiederholungsrisiko bei autosomal-rezessivem Erbgang).

Die medizinische Bedeutung der pränatalen Diagnose lässt sich kaum überschätzen. In einer Publikation von 2015 formulierten die Autoren es so: „Prenatal diagnosis — a matter of life or death" — die pränatale Diagnose als Frage von Leben und Tod. Insbesondere bei CHAOS trifft diese Einschätzung zu, denn ohne vorbereitetes EXIT-Verfahren haben Kinder mit vollständigem Atemwegsverschluss kaum eine Überlebenschance (PMC, 2015).

Entscheidungen treffen — in einer schwierigen Situation

Eine pränatale Diagnose des Fraser-Syndroms stellt werdende Eltern vor Fragen, auf die es keine einfachen Antworten gibt. Das Spektrum der Erkrankung ist breit: Manche Kinder haben milde Formen mit guter Prognose, andere sind so schwer betroffen, dass die Prognose sehr ungünstig ist — etwa bei bilateraler Nierenagenesie in Kombination mit einer Atemwegsobstruktion.

Die Schwere der Fehlbildungen lässt sich pränatal oft nicht vollständig einschätzen. Manche Befunde werden erst nach der Geburt deutlich, andere verändern sich im Verlauf der Schwangerschaft. Diese Unsicherheit ist eine der größten Belastungen für die betroffenen Familien.

In dieser Situation stehen den Eltern verschiedene Wege offen. Manche Familien entscheiden sich für eine Fortsetzung der Schwangerschaft mit bestmöglicher medizinischer Vorbereitung — einschließlich EXIT-Planung, Perinatalzentrum und neonatologischer Betreuung. Andere Familien entscheiden sich, bei einer besonders schweren Prognose, für einen Abbruch der Schwangerschaft. Beide Entscheidungen sind zutiefst persönlich und verdienen Respekt.

Wichtig ist, dass die Eltern umfassend informiert werden — über die Diagnose, die mögliche Prognose, die Behandlungsoptionen und die Grenzen des medizinischen Wissens. Genetische Beratung, psychosoziale Begleitung und der Austausch mit anderen betroffenen Familien können in dieser Zeit eine wertvolle Unterstützung sein.

Auch für Familien, die sich für einen Schwangerschaftsabbruch entscheiden, gibt es Begleitangebote — von der psychologischen Betreuung über Seelsorge bis hin zu Selbsthilfegruppen. Niemand muss diese Erfahrung alleine durchstehen.

Unabhängig von der getroffenen Entscheidung gilt: Die pränatale Diagnostik gibt Familien die Möglichkeit, sich vorzubereiten — auf welchem Weg auch immer. Wissen schafft Handlungsfähigkeit, auch wenn es die Situation nicht einfacher macht.