Beschreibung & Diagnose des Fraser-Syndroms

Klinische Merkmale: Was kann beim Fraser-Syndrom auftreten?

Das Fraser-Syndrom gehört zu den sogenannten Fehlbildungssyndromen — das bedeutet, mehrere Körperbereiche sind gleichzeitig betroffen. Welche Merkmale im Einzelfall auftreten und wie stark sie ausgeprägt sind, ist sehr unterschiedlich.

Das auffälligste Merkmal ist der Kryptophthalmus (griechisch: verborgenes Auge), bei dem die Haut kontinuierlich von der Stirn über das Augenlid bis zur Wange verläuft, ohne dass eine Lidspalte erkennbar ist. Er tritt bei 87 bis 93 Prozent der betroffenen Kinder auf und kann ein- oder beidseitig vorkommen. Dabei gibt es verschiedene Ausprägungsgrade: Beim vollständigen Kryptophthalmus bedeckt die Haut den Augapfel komplett; beim partiellen Kryptophthalmus ist nur ein Teil des Lids betroffen. Eine mildere Variante ist der abortive Kryptophthalmus, bei dem die Lidkanten fehlen oder Lid und Augapfel-Bindehaut miteinander verwachsen sind (sogenanntes Symblepharon). Nicht selten sind auch die Tränenwege nicht vollständig angelegt. Zusätzlich können der Augapfel selbst verkleinert (Mikrophthalmie) oder gar nicht angelegt sein (Anophthalmie).

Ein wichtiger Hinweis für Eltern: Der Kryptophthalmus ist zwar das häufigste Merkmal, aber er muss nicht vorhanden sein, damit ein Fraser-Syndrom vorliegt. Es gibt Kinder, bei denen die Augen unauffällig sind und die Diagnose über andere Merkmale gestellt wird.

Das zweithäufigste Merkmal ist die Syndaktylie (Verwachsung von Fingern oder Zehen durch Haut), die bei 54 bis 88 Prozent der Kinder vorkommt. Sie kann Hände, Füße oder beides betreffen.

Fehlbildungen der Harnwege und Nieren treten bei etwa 37 bis 55 Prozent der Betroffenen auf. Am häufigsten ist die Nierenagenesie, also das vollständige Fehlen einer oder beider Nieren. Weitere Varianten sind eine unterentwickelte Niere (Hypoplasie), eine Harnblasenatresie (nicht angelegter Blasenausgang) oder Fehlbildungen der Harnleiter. Bei Mädchen können zusätzlich eine Vaginalatresie (verschlossene Scheide), eine doppelt angelegte Gebärmutter (Uterus bicornis) oder ein Hydrometrokolpos (Flüssigkeitsansammlung in Gebärmutter und Scheide) auftreten. Bei Jungen kommen Kryptorchismus (nicht abgestiegene Hoden), Hypospadie (Fehlmündung der Harnröhre) oder ein verkleinerter Penis vor.

Fehlbildungen der Ohren sind ebenfalls häufig: Bei 44 bis 59 Prozent der Betroffenen finden sich dysplastische Ohrmuscheln oder Fehlbildungen des Mittelohrs, die zu einer Schallleitungsschwerhörigkeit führen können. Auch Fehlbildungen der Nase — etwa eine gespaltene Nasenspitze oder nicht vollständig ausgeformte Nasenflügel — treten bei etwa einem Drittel der Kinder auf.

Zu den ernsteren, weil unmittelbar lebensbedrohlichen Merkmalen zählen Fehlbildungen des Kehlkopfs und der Luftröhre. Eine Larynxatresie (vollständig verschlossener Kehlkopf) oder Larynxstenose (verengter Kehlkopf) kann dazu führen, dass das Kind nach der Geburt nicht atmen kann. Wenn die Obstruktion so ausgeprägt ist, dass bereits im Mutterleib die Atemwege vollständig blockiert sind, spricht man von CHAOS (Congenital High Airway Obstruction Syndrome, auf Deutsch: angeborenes Syndrom der hochgradigen Atemwegsobstruktion). Diese Situation erfordert unmittelbar nach — oder sogar noch während — der Geburt einen chirurgischen Eingriff.

Weitere Merkmale, die auftreten können, sind Fehlbildungen im Bereich des Afters (z. B. imperforierter Anus — fehlende Öffnung des Afters — bei etwa 29 Prozent), ein Hypertelorismus (weit auseinanderstehende Augen), eine abnorme Haargrenze, Defekte in der Schädelknochenstruktur sowie Fehlbildungen des Bauchnabels. Herzfehler wurden ebenfalls beschrieben, gehören aber nicht zu den typischen Diagnosekriterien. Kognitive Einschränkungen sind beim Fraser-Syndrom selten und gelten nach aktuellem Forschungsstand nicht als charakteristisches Merkmal der Erkrankung.

Diagnosekriterien: Wie stellen Ärzte die Diagnose?

Die Diagnose Fraser-Syndrom wird klinisch gestellt — das heißt, auf Basis der körperlichen Untersuchung und der Kombination verschiedener Merkmale. Ein einziges Merkmal allein ist in der Regel nicht ausreichend. Als verbindlicher Standard gelten heute die überarbeiteten Kriterien, die Mirjam van Haelst und Kolleginnen im Jahr 2007 auf Basis einer Studie mit 59 betroffenen Kindern entwickelt haben.

Die Kriterien unterteilen sich in sechs Hauptkriterien und fünf Nebenkriterien.

Hauptkriterien sind Merkmale, die häufig und charakteristisch für das Fraser-Syndrom sind:

1. Syndaktylie (Hände und/oder Füße)
2. Kryptophthalmus-Spektrum (vollständiger, partieller oder abortiver Kryptophthalmus)
3. Harnwegsfehlbildungen (zum Beispiel Nierenagenesie oder Hydronephrose — Stauung der Niere)
4. Genitale Fehlbildungen (uneindeutiges Geschlecht, nicht abgestiegene Hoden, Harnröhrenfehlmündung)
5. Kehlkopf- und Trachealanomalien (Larynxstenose, Larynxatresie, CHAOS)
6. Positive Familienanamnese (ein ebenfalls betroffenes Geschwisterkind)

Nebenkriterien sind Merkmale, die beim Fraser-Syndrom vorkommen können, aber weniger spezifisch sind:

1. Anorektale Fehlbildungen (zum Beispiel ein nicht angelegter After)
2. Dysplastische Ohrmuscheln (fehlgeformte Ohrmuscheln)
3. Schädelverknöcherungsdefekte
4. Nabelfehlbildungen (Nabelhernie oder auffällige Nabelschnur)
5. Nasale Anomalien (gespaltene Nase, hypoplastische Nasenflügel)

Die Diagnose gilt als gesichert, wenn mindestens eine der folgenden Kombinationen erfüllt ist:

• 3 Hauptkriterien, oder
• 2 Hauptkriterien + 2 Nebenkriterien, oder
• 1 Hauptkriterium + 3 Nebenkriterien

Dieses Punktesystem hilft Ärzten dabei, auch Kinder zu erkennen, bei denen der Kryptophthalmus — das augenfälligste Merkmal — fehlt oder nur mild ausgeprägt ist. Die Kriterien von 2007 stellen eine wichtige Weiterentwicklung gegenüber dem früheren Standard dar: Fehlbildungen der Atemwege und Harnwege wurden als vollwertige Hauptkriterien anerkannt, während kognitive Einschränkungen und Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten aus den Kriterien gestrichen wurden, da sie seltener auftreten als frühere Studien vermuten ließen.

Pränatale Diagnose: Was zeigt der Ultraschall?

Bei manchen Kindern mit Fraser-Syndrom gibt es bereits während der Schwangerschaft Hinweise im Ultraschall. Allerdings ist die vorgeburtliche Erkennung schwierig: Viele Merkmale lassen sich pränatal schlecht darstellen, und ein erheblicher Teil der Kinder wird erst nach der Geburt diagnostiziert.

Den stärksten Hinweis liefert die Kombination aus drei Befunden: Oligohydramnion (starker Fruchtwassermangel), Nierenanomalien (zum Beispiel fehlende oder verkleinerte Nieren) und die typischen Zeichen eines CHAOS. Diese Trias gilt als richtungsweisend. In einer Übersichtsarbeit von Tessier et al. (2016) mit 26 auswertbaren Ultraschallfällen zeigten etwa 85 Prozent ein Oligohydramnion, 77 Prozent Nierenanomalien und 42 Prozent hyperechogene (hell dargestellte), vergrößerte Lungen als Zeichen einer Atemwegsobstruktion. Das Oligohydramnion selbst erschwert paradoxerweise die Beurteilung weiterer Strukturen, weil zu wenig Fruchtwasser als „Sichtfenster" für den Schallkopf zur Verfügung steht.

Ein spezieller Sonographie-Befund ist das sogenannte „lying down adrenal sign" (liegendes Nebennieren-Zeichen): Wenn eine Niere fehlt, lagert sich die Nebenniere flach und verlängert in das leere Nierenbett, anstatt ihre typische Y-Form zu behalten. Dieser Befund kann auf eine Nierenagenesie hinweisen und sollte gezielt gesucht werden, wenn ein Fraser-Syndrom vermutet wird.

Kryptophthalmus ist pränatal dagegen nur selten erkennbar — lediglich bei 15 Prozent der Fälle wurde er pränatal im Ultraschall beschrieben. Syndaktylie und Ohrfehlbildungen wurden in den pränatal untersuchten Fällen sogar noch seltener erfasst.

Wenn pränatal ein CHAOS vermutet wird, ist eine ergänzende Magnetresonanztomographie (MRT) sinnvoll. Das MRT übertrifft den Ultraschall darin, die genaue Höhe der Atemwegsobstruktion darzustellen — eine Information, die für die Planung der Geburt entscheidend ist.

Der frühestmögliche Zeitpunkt für die pränatale Erkennung liegt nach Einzelfallberichten bei etwa der 16. Schwangerschaftswoche. In der Praxis erfolgt die Diagnose jedoch am häufigsten im Rahmen des Organultraschalls zwischen der 18. und 22. Schwangerschaftswoche.

Wenn in einer vorherigen Schwangerschaft bereits ein Kind mit Fraser-Syndrom geboren wurde und die ursächliche genetische Veränderung bekannt ist, stehen invasive Methoden zur Verfügung: Bei der Chorionzottenbiopsie (Entnahme von Plazentagewebe, möglich ab etwa der 11. Schwangerschaftswoche) oder der Amniozentese (Fruchtwasserentnahme, ab etwa der 16. Schwangerschaftswoche) kann gezielt nach der bekannten Mutation in den Genen FRAS1, FREM2 oder GRIP1 gesucht werden. Liegt eine CHAOS-Diagnose vor, muss die Entbindung in einem Zentrum erfolgen, das sofort nach der Geburt eine Tracheotomie (Anlage eines Atemwegsröhrchens durch den Hals) durchführen kann. In Ausnahmefällen kommt eine sogenannte EXIT-Prozedur (Ex Utero Intrapartum Treatment) in Betracht: Dabei wird das Kind während des Kaiserschnitts unter weiterlaufender Plazentaversorgung am Atemweg operiert, bevor die Nabelschnur durchtrennt wird.

Das Fraser-Syndrom trägt im ICD-10-Klassifikationssystem (dem internationalen System zur Codierung von Erkrankungen) den Code Q87.0 — eine Sammelkategorie für angeborene Fehlbildungssyndrome mit vorwiegender Beteiligung des Gesichtes. In der medizinischen Fachdatenbank Orphanet ist das Fraser-Syndrom unter der Nummer ORPHA:2052 gelistet.

Genetische Diagnostik: FRAS1, FREM2 und GRIP1

Das Fraser-Syndrom wird durch Veränderungen (Mutationen) in einem von drei Genen verursacht: FRAS1, FREM2 und GRIP1. Alle drei Gene liefern Baupläne für Eiweißstoffe, die Teil der extrazellulären Matrix sind — des Gerüsts, das Zellen zusammenhält und Gewebe strukturiert. Wenn eines dieser Gene verändert ist und beide Kopien (von Mutter und Vater je eine) betroffen sind, können bestimmte Gewebestrukturen während der Embryonalentwicklung nicht korrekt gebildet werden.

FRAS1 ist dabei die häufigste bekannte Ursache. FREM2 ist seltener betroffen, und Mutationen in GRIP1 wurden bislang nur bei wenigen Familien weltweit beschrieben. Das Fraser-Syndrom folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang: Beide Elternteile sind in der Regel selbst nicht erkrankt, tragen aber je eine veränderte Genkopie. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind beider Träger das Syndrom entwickelt, beträgt in jeder Schwangerschaft 25 Prozent.

Für die genetische Diagnose wird heute in der Regel ein sogenanntes Gen-Panel eingesetzt: Dabei werden FRAS1, FREM2 und GRIP1 gemeinsam in einem einzigen Untersuchungsgang analysiert (Next-Generation-Sequencing, NGS). Ergänzend kann eine CNV-Analyse (Copy Number Variation — Nachweis von Genduplikationen oder -deletionen) durchgeführt werden, wenn die Sequenzierung keinen Befund zeigt.

Wichtige Information: Eine unauffällige Genanalyse schließt ein Fraser-Syndrom nicht aus. Bei einem Teil der klinisch eindeutig betroffenen Kinder findet sich trotz umfassender Untersuchung keine pathogene (krankheitsverursachende) Variante. Die klinische Diagnose bleibt in diesen Fällen bestehen.

Postnatale Diagnose: Wie geht es nach der Geburt weiter?

Die meisten Kinder mit Fraser-Syndrom werden erst nach der Geburt diagnostiziert. Der erste Schritt ist die klinische Untersuchung durch das neonatologische Team oder eine Kinderärztin beziehungsweise einen Kinderarzt: Werden Kryptophthalmus, Syndaktylie, Genitalfehlbildungen oder andere typische Merkmale festgestellt, ergibt sich der Verdacht auf das Fraser-Syndrom.

Zur weiteren Abklärung folgen in der Regel bildgebende Untersuchungen: Eine Nierensonographie klärt, ob die Nieren vorhanden und funktionstüchtig sind. Bei Atemwegsproblemen wird eine Laryngoskopie (Spiegelung des Kehlkopfs) oder Bronchoskopie (Spiegelung der Bronchien) durchgeführt. Eine Echokardiographie (Herzultraschall) schließt Herzfehler aus. Je nach klinischer Fragestellung können eine Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) ergänzt werden.

Parallel zur symptomorientierten Behandlung wird die humangenetische Diagnostik eingeleitet. Eine Fachärztin oder ein Facharzt für Humangenetik stellt die klinische Diagnose nach den van-Haelst-Kriterien und veranlasst die molekulargenetische Analyse. Das Ergebnis der Gendiagnostik kann Wochen bis Monate in Anspruch nehmen. In dieser Zeit wird die Behandlung symptombasiert fortgeführt.

Wichtig ist auch, andere Erkrankungen abzugrenzen, die sich ähnlich darstellen können. Das Meckel-Gruber-Syndrom zeigt ebenfalls Nierenfehlbildungen, geht aber zusätzlich mit einer Enzephalozele (Vorwölbung von Hirngewebe durch den Schädel) einher und wird durch andere Gene verursacht. Das Ablepharon-Makrostomia-Syndrom ähnelt dem abortiven Kryptophthalmus, weist jedoch keinen erhöhten Anteil an Nierenfehlbildungen auf und ist mit einem auffällig großen Mundspalt verbunden. Das CHARGE-Syndrom zeigt Fehlbildungen der Augen, Ohren und des Herzens, wird aber durch Veränderungen im CHD7-Gen verursacht und zeigt ein anderes Gesamtbild. Diese Abgrenzung ist wichtig, weil Prognose, Behandlung und Wiederholungsrisiko sich je nach Erkrankung unterscheiden.

Was bedeutet die Diagnose für die Familie?

Die Diagnose eines Fraser-Syndroms — ob pränatal oder postnatal gestellt — ist für Eltern fast immer ein tiefer Einschnitt. Die Nachricht, dass das eigene Kind mit einer seltenen genetischen Erkrankung auf die Welt kommt oder gekommen ist, bringt viele Fragen, Unsicherheiten und Gefühle gleichzeitig mit sich. Das ist normal und verständlich.

Wichtig zu wissen: Eine pränatale Diagnose, die erst beim Organultraschall oder sogar noch später gestellt wurde, ist keine verpasste Chance. Das Fraser-Syndrom ist pränatal nur schwer zu erkennen, und viele der charakteristischen Merkmale zeigen sich im Ultraschall kaum oder gar nicht. Eltern sollten sich keine Selbstvorwürfe machen, wenn die Diagnose nicht früher gestellt wurde.

Nach der Diagnose empfiehlt sich eine humangenetische Beratung — sowohl zur Einordnung des Befundes als auch zur Planung weiterer Schwangerschaften. Da das Fraser-Syndrom autosomal-rezessiv vererbt wird, besteht in jeder weiteren Schwangerschaft ein Wiederholungsrisiko von 25 Prozent. In manchen Fällen ist eine Präimplantationsdiagnostik (PID) möglich, bei der Embryonen vor der Einpflanzung auf die bekannte Mutation untersucht werden.

Der Alltag mit einem Kind mit Fraser-Syndrom erfordert oft die Begleitung durch mehrere Fachbereiche gleichzeitig: Augenheilkunde, Kinderchirurgie, Kinderurologie, HNO, Physiotherapie, Frühförderung und viele andere. Ein Behandlungszentrum mit Erfahrung in der Betreuung seltener Erkrankungen kann dabei helfen, diese Fäden zu koordinieren. Die Entwicklung eines Kindes mit Fraser-Syndrom ist individuell sehr unterschiedlich und lässt sich nicht vorhersagen — entscheidend sind die Art und Schwere der vorliegenden Fehlbildungen und die medizinische und therapeutische Unterstützung, die das Kind erhält.

Mehr erfahren

• Kryptophthalmus: Augenfehlbildungen beim Fraser-Syndrom (Link folgt)
• Harnwegsfehlbildungen und Nieren beim Fraser-Syndrom (Link folgt)
• Kehlkopf- und Atemwegsfehlbildungen: CHAOS und Larynxatresie (Link folgt)
• Genetik und Vererbung des Fraser-Syndroms (Link folgt)
• Leben mit dem Fraser-Syndrom: Therapien und Alltag (Link folgt)

Quellen

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