Geschichte des Fraser-Syndroms

Die frühe Neuzeit — das „Monster von Ascheraden"

1596 veröffentlichte der Dichter und Humanist Daniel Hermann in Riga das Werk De monstroso partu — eine Beschreibung eines Kindes aus Ascheraden (heute Aizkraukle, Lettland), das mit zugewachsenen Augenlidern und weiteren körperlichen Auffälligkeiten zur Welt kam. Eine Analyse von Lībiete aus dem Jahr 2020 identifizierte diesen Bericht als die früheste detaillierte Beschreibung eines syndromischen Kryptophthalmus — also eines Kryptophthalmus, der zusammen mit weiteren Fehlbildungen auftrat, wie es beim Fraser-Syndrom typisch ist (Lībiete, 2020).

Das Werk gehört zu den ersten in Riga gedruckten Büchern und ist zugleich das erste dort veröffentlichte Buch mit medizinischem Inhalt. In einer Zeit, in der angeborene Fehlbildungen als übernatürliche Zeichen gedeutet wurden, ist Hermanns verhältnismäßig nüchterne Beschreibung bemerkenswert — auch wenn der Titel „De monstroso partu" (Über eine monströse Geburt) die damalige Weltsicht widerspiegelt.

George R. Fraser und die Erstbeschreibung 1962

Der entscheidende Durchbruch kam 1962, als der kanadische Genetiker George R. Fraser zwei Schwestern untersuchte, die in blutsverwandten Familien in Schottland geboren worden waren. Beide zeigten eine Kombination aus Kryptophthalmus, verwachsenen Fingern und Zehen (Syndaktylien) sowie Fehlbildungen der Harnwege und Geschlechtsorgane (Fraser, 1962).

Frasers besondere Leistung bestand darin, diese verschiedenen Fehlbildungen nicht als zufälliges Zusammentreffen zu werten, sondern als Ausdruck einer einzigen erblichen Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang — das heißt, beide Elternteile tragen die veränderte Genversion, ohne selbst erkrankt zu sein. Er erkannte die charakteristische Trias: Kryptophthalmus, Syndaktylie und urogenitale Anomalien. Damit war das Syndrom als eigenständige Entität beschrieben — auch wenn es zunächst unter dem Namen „Kryptophthalmus-Syndrom" bekannt wurde.

Von Kryptophthalmus-Syndrom zu Fraser-Syndrom

In den Jahren nach der Erstbeschreibung meldeten Ärzte weltweit weitere Fälle und das Wissen über die Erkrankung wuchs. Die Nomenklatur war zunächst uneinheitlich:

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• Kryptophthalmus-Syndrom — nach dem auffälligsten Merkmal, den zugewachsenen Augenlidern
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• Kryptophthalmus-Syndaktylie-Syndrom — um die häufige Kombination mit verwachsenen Fingern und Zehen hervorzuheben
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• Meyer-Schwickerath-Syndrom — nach dem deutschen Ophthalmologen Gerhard Meyer-Schwickerath
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• Fraser-François-Syndrom — eine Doppelbenennung
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• Ullrich-Feichtiger-Syndrom — eine weitere alternative Bezeichnung
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1966 ordnete Victor A. McKusick, der Begründer der modernen Humangenetik und Schöpfer des Mendelian Inheritance in Man-Katalogs (heute OMIM), die Erkrankung unter der Nummer 219000 ein und benannte sie nach ihrem Erstbeschreiber als Fraser-Syndrom. Diese Bezeichnung setzte sich in der Fachwelt durch und ist bis heute der international gebräuchliche Name (OMIM #219000).

1986 wurde außerdem eine wichtige Unterscheidung getroffen: Kryptophthalmus kann auch isoliert auftreten — also ohne die weiteren Fehlbildungen, die das Fraser-Syndrom kennzeichnen. Dieser isolierte Kryptophthalmus wird seither als eigenständige Entität geführt (Thomas et al., 1986).

Diagnostische Kriterien — Thomas (1986) und Slavotinek (2002)

Mit der wachsenden Zahl gemeldeter Fälle stellte sich die Frage: Welche Fehlbildungen müssen vorliegen, damit die Diagnose Fraser-Syndrom gestellt werden kann? 1986 beantworteten Thomas und Kollegen diese Frage erstmals systematisch.

Die Thomas-Kriterien (1986)

Auf Grundlage von 124 in der Literatur dokumentierten Fällen entwickelten Thomas et al. ein System aus Haupt- und Nebenkriterien:

Für die Diagnose müssen mindestens zwei Hauptkriterien und ein Nebenkriterium oder ein Hauptkriterium und vier Nebenkriterien erfüllt sein. Von den 124 analysierten Fällen erfüllten 86 die Kriterien für das Kryptophthalmus-Syndrom (Fraser-Syndrom), 27 die Diagnose eines isolierten Kryptophthalmus und 11 konnten nicht eindeutig zugeordnet werden (Thomas et al., 1986).

Der Slavotinek-Review (2002)

Sechzehn Jahre später überprüften Slavotinek und Tifft diese Kriterien anhand von 117 neuen Fällen, die seit 1986 publiziert worden waren. Ihre Analyse bestätigte die Grundstruktur der Thomas-Kriterien, zeigte aber auch, dass einige Fehlbildungen häufiger auftraten als zuvor angenommen. Insbesondere wiesen sie auf die genetische Heterogenität der Erkrankung hin — ein Hinweis darauf, dass mehrere Gene beteiligt sein könnten (Slavotinek & Tifft, 2002).

Die Entdeckung der Gene: FRAS1, FREM2 und GRIP1

Obwohl das Fraser-Syndrom bereits seit 1962 als erbliche Erkrankung bekannt war, dauerte es über 40 Jahre, bis die verantwortlichen Gene identifiziert wurden. Die Entschlüsselung der molekularen Grundlagen erfolgte in drei Etappen:

FRAS1 — das erste Gen (2003)

Im Jahr 2003 gelang McGregor und Kollegen der Durchbruch: Sie identifizierten Mutationen im Gen FRAS1 auf Chromosom 4q21 als Ursache des Fraser-Syndroms. FRAS1 kodiert ein großes Protein der extrazellulären Matrix — jenes Netzwerk aus Proteinen, das die Zellen umgibt und ihnen Halt gibt. FRAS1-Mutationen waren die erste identifizierte Ursache des Fraser-Syndroms und sind am besten untersucht (McGregor et al., 2003).

FREM2 — das zweite Gen (2005)

Zwei Jahre später entdeckten Jadeja und Kollegen ein zweites Gen: FREM2 auf Chromosom 13q13. FREM2 kodiert ein Protein, das strukturell mit FRAS1 verwandt ist und mit diesem einen Komplex in der Basalmembran bildet — jener dünnen Schicht, die die Oberhaut mit dem darunterliegenden Gewebe verbindet (Jadeja et al., 2005).

GRIP1 — das dritte Gen (2012)

Das dritte Gen, GRIP1 auf Chromosom 12q14, wurde 2012 von Vogel und Kollegen identifiziert. GRIP1 kodiert ein Gerüstprotein (scaffolding protein), das für die korrekte Lokalisierung von FRAS1 und FREM2 in der Basalmembran notwendig ist. Ohne funktionierendes GRIP1 können FRAS1 und FREM2 nicht korrekt in der Basalmembran verankert werden — mit den gleichen Folgen wie ein direkter Defekt dieser Proteine (Vogel et al., 2012).

Heute weiß man: Alle drei Proteine arbeiten zusammen als FRAS/FREM-Komplex in der Sublamina densa, einer spezifischen Schicht innerhalb der Basalmembran. Sie stabilisieren die Verbindung zwischen Oberhaut und Lederhaut während der embryonalen Entwicklung. Fehlt eines dieser Proteine, löst sich die Oberhaut ab — es kommt zu Blasenbildung unter der Haut, aus der die charakteristischen Fehlbildungen des Fraser-Syndroms entstehen.

Das blebbed-Mausmodell — Schlüssel zur Genetik

Die Entdeckung des FRAS1-Gens gelang nicht nur durch die Untersuchung betroffener Familien, sondern auch durch ein Mausmodell: die sogenannten blebbed-Mäuse (bl/bl). Diese Mäuse zeigen von Natur aus Fehlbildungen, die dem Fraser-Syndrom beim Menschen auffallend ähneln — unter anderem zugewachsene Augenlider, verwachsene Zehen und Nierenfehlbildungen.

Der Name „blebbed" (englisch für „blasig") bezieht sich auf die subepidermalen Blasen, die bei den Mausembryonen auftreten: Durch den Defekt in der Basalmembran löst sich die Oberhaut vom darunterliegenden Gewebe und es bilden sich zunächst seröse, später hämorrhagische Blasen. Postnatal zeigen die Mäuse dann die typischen Verschmelzungsfehlbildungen an Augen und Gliedmaßen (Jadeja et al., 2005).

McGregor et al. (2003) konnten zeigen, dass sowohl bei den blebbed-Mäusen als auch bei menschlichen Fraser-Syndrom-Patienten Mutationen im gleichen Gen — FRAS1 bzw. dem Maus-Homolog Fras1 — vorliegen. Diese Parallelforschung an Mensch und Maus war entscheidend für die rasche Identifizierung der molekularen Ursache.

Zeitleiste der Meilensteine

Wo steht die Forschung heute?

Die Identifizierung der drei Gene FRAS1, FREM2 und GRIP1 hat das Verständnis des Fraser-Syndroms grundlegend verändert. Heute ist eine genetische Diagnostik möglich — durch Sequenzierung dieser Gene kann die Diagnose bestätigt werden, was auch für die genetische Beratung von Familien wichtig ist.

Darüber hinaus hat die Erforschung des FRAS/FREM-Proteinkomplexes zu einem besseren Verständnis der Basalmembran und der embryonalen Entwicklung insgesamt beigetragen. Die Erkenntnisse gehen weit über das Fraser-Syndrom hinaus und haben Bedeutung für die gesamte Entwicklungsbiologie.

Auch bei einem Teil der klinisch diagnostizierten Fraser-Syndrom-Fälle lässt sich bisher keine Mutation in einem der drei bekannten Gene nachweisen. Das deutet darauf hin, dass weitere Gene an der Entstehung beteiligt sein könnten — die Forschung geht also weiter.

Eine spezifische Therapie des Fraser-Syndroms gibt es nach wie vor nicht. Die Behandlung richtet sich nach den individuellen Fehlbildungen und umfasst chirurgische Eingriffe, Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie und Frühförderung. Die Hoffnung auf eine gezielte molekulare Therapie bleibt bestehen — doch bis dahin steht die bestmögliche Förderung und Begleitung der betroffenen Kinder und Familien im Vordergrund.